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糖尿病(4)

时间:2019-02-25 12:45来源:众人健康管理网 作者:雪莲花 点击:
(四) Ⅱ 型糖尿病机理 Ⅱ 型患者的发病机理与 Ⅰ 型不同,并非因自身免疫 细胞破坏所致,主要在基因缺陷基础上存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍二

  (四) Ⅱ 型糖尿病机理  Ⅱ 型患者的发病机理与 Ⅰ 型不同,并非因自身免疫 β 细胞破坏所致,主要在基因缺陷基础上存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍二个环节。多数学者认为胰岛素抵抗系原发异常,但很可能是二者均需存在,只是表现先后,轻重不一而已。可以分为三期:第一期,有胰岛素抵抗和高胰岛素血症,血浆葡萄糖得以维持正常;第二期,胰岛素抵抗加重,虽有高胰岛素血症,但胰岛素愈高,受体愈不敏感,形成恶性特 ,虽有高胰岛素血症,仍出现餐后高血糖症;第三期,胰岛素抵抗仍存在,但胰岛素分泌降低,导致空腹高血糖症。胰小岛分泌功能可因持久的高血糖毒性作用而进一步恶化。在 Ⅱ 型患者的胰腺中发现有淀粉样物质沉积,此系 37 氨基酸多肽称胰淀素( amylin )。正常时胰淀素与胰岛素共同贮存在分泌颗粒中,在胰岛素促分泌剂的刺激下与胰岛素同时分泌。在动物实验中,胰淀素可导致胰岛素抵抗。在小岛中胰淀素的积累可能与 Ⅱ 型患者在晚期时胰岛素分泌衰竭有关。
  Ⅱ 型或 NIDDM 患者可以通过以下三水平表现其胰岛素抵抗性。
  1. 胰岛素受体前水平  1979 年 Tager 等发现突变胰岛素( mutant insulin )引起的糖尿病,于 B 莲上第 25 个氨基酸(苯丙氨酸)为亮氨酸所替代而失效,后又发现 B 链上第 24 个氨基酸(苯丙氨酸)亦为丝氨酸所替代、 A 链上第 3 个氨基酸(缬氨酸)为亮氨酸所替代而失效,均引起糖尿病,提示生物合成中胰岛素基因突变而形成结构异常和生物活性降低的胰岛素导致糖尿病。相似情况由于连接肽上第 65 个氨基酸(精氨酸)为组氨酸所置换,也有由于连接肽酶可能有缺陷不能使胰岛素原( proinsulin )分解去 C 肽而形成胰岛素,以致血循环中胰岛素原过多而胰岛素不足,导致糖尿病。但此种异常胰岛素引起的糖尿病在病因中仅占极少数。
  2. 胰岛素受体水平 胰岛素受体是一跨膜的大分子糖蛋白,由两个 α 亚基和两个 β 亚基组成。定位于 19 号染色体短壁上的胰岛素受体基因编码,含有 22 个外显子和 21 个内显子。
  胰岛素与细胞 α 亚基特异性结合后发生构型改变,导致插于细胞内 β 亚基的酷氨酸激酶活化,这是胰岛素发挥其作用的细胞内修饰的第一步。胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体的功能:受体生物合成率降低;受体插入细胞膜过程异常;受体与胰岛素的亲和力下降;酪氨酸激酶活性降低;受体降解加速。现已有 30 种以上胰岛素受体基因点状突变或片段缺失与严重的胰岛素抵抗有关。临床上也已发现多个综合征与胰岛素受体基因突变有关,如妖精症,脂肪萎缩性糖尿病等。
  3. 受体后水平 胰岛素与其受体的 α 亚基结合, β 亚基酪氨酸激酶活化后,细胞内发生一系列目前尚未清楚的变化,胞浆内或细胞器内底物发生磷酸化和去磷酸化,取决于靶组织的特性和不同的关键酶。胰岛素促进各组织的葡萄糖转运及酵解,肝和肌肉的糖原合成,糖异生和糖原分解的抑制。过程中胰岛素需依赖葡萄糖运出体 GLUT4 及许多关键酶如葡萄糖( G )激酶,糖原合成酶,磷酸果糖激酶,丙酮酸激酶和丙酮酸脱氢酶等的活性。在其中, GLUT4 和 G 激酶在胰岛素抵抗中的作用,近年来得到深入的研究。 GLUT4 转动 G 依赖于胰岛素,后者激活 GLUT4 并促进其由细胞内微粒体向细胞膜转位,从而促进 G 转入胞内。已发现肥胖症和 Ⅱ 型糖尿病患者的脂肪细胞内 GLUT4 基因表达降低,含量减少,导致胰岛素作用减弱和胰岛素抵抗。 G 激酶是葡萄糖代谢过程中的第一个关键酶,催化 G 转变为 6- 磷酸 - 葡萄糖,特异地在肝脏和 β 细胞中表达。许多家系调查调查研究显示青年人中的成年型熤的家系中, G 激酶基因呈连锁不平衡,并发现某些基因突变,导致胰岛素抵抗。 Ⅱ 型和 NIDDM 发病机理见图 3 ,主要是在遗传基础上综合多种因素的后果,其中以胰岛素或受体后缺陷和胰岛素抵抗以及胰岛 β 细胞分泌功能障碍为主要环节。
图 3 Ⅱ 型糖尿病和 NIDDN 发病机理
 
【病理改变】

  (一)胰岛病理  Ⅰ 型与 Ⅱ 型中病理变化不同。 Ⅰ 型中大多呈胰岛炎。胰岛数量和 β 细胞数大减,提示绝对性胰岛素缺乏。 Ⅱ 型中尤其是肥胖者早期胰小岛大于正常, β 细胞多于正常;呈特殊染色,切片示 β 细胞颗粒减少。当糖尿病发生 5 年以上后,则胰小岛数、大小及 β 细胞数均见减少,直至死亡后解剖见几种典型变化。据 Warren 等分析 811 例各种年龄糖尿病人胰岛病理结果如下:正常 33% ,透明变性 41% ,纤维化 23% ,水肿变性 4% 及淋巴细胞浸润 1% 。
(责任编辑:admin)
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